谢耳朵开始尝试与艾米交往，霍华德飞上太空，这群科学怪人的情感生活全面井喷。
第五季中，谢尔顿和艾米的“恋爱协议”进入了令人尴尬的实验阶段，他那颗高智商大脑在处理荷尔蒙时频频死机。莱纳德和普利亚的异地恋面临考验，而霍华德终于圆梦进入国际空间站，却在那里遭遇了身体与心理的双重折磨。拉杰什依然在寻找爱情，甚至一度尝试与斯图尔特合租。这一季最大的看点是谢尔顿在面对朋友离去（霍华德升空）时，第一次表现出了属于人类而非机器的孤独与脆弱。
对于老粉来说，这一季是承上启下的关键。谢耳朵从机器向人类的转变迈出了实质性的一步，霍华德太空线的搞笑与惊险并存。虽然部分公式化笑点开始重复，但角色间的化学反应已经炉火纯青，温情时刻尤为动人。
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